PROTEIN MISFOLDING — APABILA PROTEIN TERSALAH LIPAT — BOLEHKAH KEROSAKAN MEREBAK?

BAB BESAR KELIMA — CELL WAR
BAHAGIAN IV — PEPERANGAN SEL

APABILA PROTEIN TERSALAH LIPAT — BOLEHKAH KEROSAKAN MEREBAK?

Dalam Bab 16, kita meneliti Cell Competition — persaingan antara populasi sel yang mempunyai kecergasan relatif berbeza. Kini kita memasuki medan yang lebih kecil: perubahan bentuk protein yang boleh menentukan sama ada sel terus berfungsi, mengalami tekanan atau akhirnya mati. Persoalan utama: jika protein mempunyai susunan asid amino yang betul tetapi gagal membentuk struktur yang diperlukan, apakah akibatnya? Bolehkah gangguan merebak kepada protein lain?

01 — PROTEIN BUKAN SEKADAR RANTAIAN ASID AMINO

Protein dibina daripada rangkaian asid amino yang disambungkan melalui ikatan peptida. Namun rangkaian itu belum semestinya mampu menjalankan fungsi biologinya. Banyak protein memerlukan struktur tiga dimensi tertentu untuk bertindak sebagai enzim, reseptor, pengangkut atau komponen struktur sel. Susunan bahan sahaja tidak mencukupi; bentuk dan keadaan struktur turut menentukan fungsi.

02 — APAKAH PROTEIN FOLDING?

Protein folding ialah proses apabila rantai polipeptida membentuk susunan ruang yang sesuai. Struktur primer ialah urutan asid amino; struktur sekunder termasuk alfa heliks dan beta sheet; struktur tertier ialah susunan keseluruhan rantai; struktur kuarterner melibatkan gabungan beberapa rantai, jika berkenaan. Tidak semua protein mempunyai satu bentuk tetap. Sesetengah protein fleksibel atau mempunyai kawasan tidak tersusun secara tetap.

03 — APAKAH PROTEIN MISFOLDING?

Protein misfolding berlaku apabila protein gagal mencapai atau mengekalkan struktur yang diperlukan untuk berfungsi dengan betul. Ia boleh kehilangan fungsi, menjadi tidak stabil, mendedahkan permukaan molekul yang biasanya tersembunyi atau membentuk agregat. Tidak semua protein tersalah lipat membentuk agregat, dan tidak semua agregat mempunyai tahap ketoksikan yang sama.

04 — APAKAH YANG MENYEBABKAN PROTEIN TERSALAH LIPAT?

Antara puncanya ialah perubahan urutan asid amino, suhu, pH, tekanan oksidatif, keadaan kimia sel serta gangguan sistem pelipatan. Penuaan dan kelemahan penyelenggaraan protein juga boleh menyumbang. DNA boleh kekal tidak berubah sedangkan protein yang dihasilkan tetap mengalami gangguan struktur. Perbezaan antara kod genetik dengan keadaan akhir protein penting dalam penelitian CELL WAR.

05 — HUBUNGAN DNA, RNA DAN PROTEIN

Rantaian asas ialah DNA → RNA → ribosom → polipeptida → protein yang dilipat dan diproses → fungsi biologi. Protein misfolding boleh berlaku semasa sintesis, ketika pelipatan atau selepas protein terbentuk. RNA boleh membawa arahan yang tepat, tetapi protein masih memerlukan persekitaran yang sesuai untuk membentuk dan mengekalkan strukturnya.

06 — CHAPERONE: SISTEM BANTUAN PELIPATAN PROTEIN

Sel mempunyai rangkaian kawalan kualiti protein yang dikenali sebagai proteostasis. Molecular chaperone, termasuk keluarga HSP70 dan HSP90, membantu protein tertentu melipat, mengelakkan interaksi tidak sesuai dan mengurus protein tidak stabil. Namun chaperone tidak mampu membaiki setiap protein rosak. Apakah yang berlaku apabila beban protein bermasalah melebihi kemampuan sistem kawalan kualiti?

07 — PROTEASOME DAN AUTOPHAGY: SISTEM PEMBERSIHAN SEL

Sistem ubiquitin–proteasome membantu menguraikan banyak protein tertentu yang tidak diperlukan atau rosak. Laluan autophagy–lysosome pula membantu menguraikan bahan sel, termasuk agregat protein dan komponen yang rosak. Pengumpulan protein boleh berlaku apabila penghasilan atau kerosakan melebihi keupayaan penyingkiran, tanpa semestinya membuktikan sistem pembersihan telah berhenti sepenuhnya.

08 — PROTEIN AGGREGATION: APABILA PROTEIN BERGUMPAL

Sesetengah protein yang tidak stabil boleh bergabung membentuk kelompok molekul. Kelompok kecil disebut oligomer; protein tertentu boleh membentuk fibril, termasuk struktur amiloid. Bentuk agregat yang berbeza membawa kesan biologi yang berbeza. Ada bentuk yang relatif kurang berbahaya dalam keadaan tertentu, sementara bentuk lain boleh mengganggu membran, metabolisme atau komunikasi sel.

09 — BOLEHKAH PROTEIN YANG SALAH MEMPENGARUHI PROTEIN LAIN?

Ya, bagi sesetengah protein, struktur tersalah lipat boleh menggalakkan protein lain daripada jenis yang sama membentuk struktur abnormal. Mekanisme templated misfolding paling jelas dalam kajian prion. Namun ia tidak boleh dianggap berlaku kepada semua protein; sifat molekul dan keadaan persekitaran menentukan sama ada perubahan struktur boleh diteruskan.

10 — PRION: CONTOH PERUBAHAN STRUKTUR YANG BOLEH MEREBAK

Dalam penyakit prion, protein prion abnormal boleh menggalakkan protein prion lain berubah struktur. Proses ini boleh menyebabkan pengumpulan protein abnormal dan kerosakan tisu saraf. Prion ialah kes khusus: protein asing, protein vaksin atau protein yang berubah bentuk tidak secara automatik bersifat prion. Keupayaan menyebarkan perubahan struktur mesti dinilai bagi setiap protein secara berasingan.

11 — PROTEIN MISFOLDING DAN GANGGUAN SEL OTAK

Neuron bergantung pada protein untuk saluran ion, reseptor, sinaps, sitoskeleton dan pengangkutan intrasel. Protein abnormal boleh mengganggu fungsi ini. Dalam kajian penyakit neurodegeneratif, amyloid-beta dan tau dikaji dalam Alzheimer, alpha-synuclein dalam Parkinson, TDP-43 dalam ALS dan beberapa demensia, serta protein prion dalam penyakit prion. Hubungan ini tidak bermaksud semua penyakit tersebut mempunyai satu mekanisme atau punca yang sama.

12 — GANGGUAN BUKAN KAWALAN MINDA

Gangguan fungsi otak bukan kawalan minda. Jika protein tertentu menjejaskan komunikasi neuron, kesannya boleh melibatkan ingatan, perhatian, pergerakan, persepsi atau emosi. Gangguan itu tidak membuktikan bahawa seseorang boleh menentukan isi pemikiran individu secara tepat. Perubahan fungsi neuron boleh bersifat tidak terarah, berubah-ubah dan sukar diramalkan.

13 — HUBUNGAN DENGAN mRNA DARI LUAR

mRNA dari luar boleh mengarahkan sel menghasilkan protein tertentu apabila ia berjaya dihantar dan diterjemahkan. Protein yang dihasilkan tertakluk kepada proses pelipatan, pengangkutan, pengubahsuaian dan penguraian. Secara prinsip, protein daripada mRNA luar juga boleh mengalami masalah pelipatan, bergantung pada sifat protein dan keadaan sel. Tetapi kemungkinan umum ini tidak membuktikan bahawa produk mRNA tertentu menyebabkan agregasi berbahaya atau penyakit saraf.

14 — BAGAIMANA DENGAN PROTEIN SPIKE?

Protein spike mempunyai struktur tiga dimensi dan boleh mengalami perubahan konformasi. Vaksin mRNA tertentu mengekod antigen spike untuk mencetuskan tindak balas imun; sesetengah reka bentuk menggunakan pengubahsuaian yang menstabilkan struktur prefusi. Perubahan konformasi normal tidak sama dengan misfolding berbahaya. Penghasilan protein spike tidak dengan sendirinya membuktikan pembentukan prion, kerosakan neuron atau gangguan pemikiran. Untuk menilai mekanisme khusus, perlu dikenal pasti struktur protein, cara pemprosesan, sel sasaran dan akibat biologinya.

15 — HIPOTESIS CELL WAR: GANGGUAN PROTEIN BERANTAI

Bayangkan sel menghasilkan protein yang tidak dapat dilipat atau diurus dengan baik. Protein itu mungkin kehilangan fungsi; kemudian meningkatkan beban chaperone dan sistem penguraian. Jika tekanan berterusan, respons tekanan sel boleh diaktifkan, dan agregat tertentu mungkin mengganggu fungsi sel. Bagi subset protein tertentu, perubahan struktur boleh menggalakkan perubahan struktur protein lain. Setiap peringkat mempunyai syarat sendiri; tidak semua protein tersalah lipat akan melalui keseluruhan rantaian.

16 — DARIPADA PROTEIN MISFOLDING KEPADA CELL WAR

Bab 16 meneliti persaingan populasi sel. Bab 17 menunjukkan bahawa kecergasan sel turut bergantung pada kestabilan protein. Sel yang mengalami tekanan proteostasis mungkin kurang berfungsi, berhenti membahagi atau mati; sel lain mungkin lebih tahan dalam keadaan tertentu. Namun protein misfolding bukan secara automatik cell competition. Yang pertama ialah gangguan struktur protein, yang kedua ialah interaksi antara sel yang menghasilkan perbezaan kelangsungan hidup relatif.

17 — KESIMPULAN: BOLEHKAH SATU PROTEIN MENGGANGGU KESELURUHAN SEL?

Protein melaksanakan pelbagai fungsi sel. Apabila protein gagal membentuk atau mengekalkan struktur yang diperlukan, fungsinya boleh terganggu. Sesetengah protein abnormal membentuk agregat dan mengganggu proteostasis; protein tertentu boleh menggalakkan perubahan struktur protein lain. Jadi, gangguan struktur protein boleh mencetuskan gangguan berantai dalam keadaan tertentu, tetapi tidak semua protein tersalah lipat mempunyai keupayaan tersebut. Persoalan CELL WAR ialah kesan perubahan protein terhadap sel, tisu, organ dan akhirnya manusia.

RENUNGAN PEMBACA

DNA boleh menyimpan maklumat. RNA boleh membawa arahan. Ribosom boleh menghasilkan protein. Tetapi bagaimana jika protein yang terhasil tidak mempunyai bentuk yang diperlukan untuk menjalankan tugasnya? Adakah kerosakan sel mesti bermula daripada DNA, atau bolehkah gangguan bermula pada peringkat protein walaupun DNA tidak berubah? Jika protein abnormal mempengaruhi protein lain, sejauh manakah gangguan itu boleh berkembang sebelum sistem pertahanan sel menghentikannya? Jangan hanya memeriksa arahan yang dibawa. Periksa juga hasil yang terbentuk, cara ia berfungsi dan akibatnya kepada sel.

BAB SETERUSNYA

BAB 18 — IMMUNE RESPONSE: Apabila sistem pertahanan tubuh mengesan perubahan pada sel atau protein, bagaimanakah ia menentukan apa yang perlu diserang, dipertahankan atau dibiarkan?

Status: DRAF — belum LOCK. Ilustrasi ialah gambaran konsep, bukan bukti sesuatu kejadian.